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Nov 01, 2023

Attivazione dell'HIF

Cell Death & Disease volume

Morte cellulare e malattia, volume 14, numero articolo: 339 (2023) Citare questo articolo

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Il fattore di trascrizione fattore 1α inducibile dall'ipossia (HIF-1α), come regolatore principale delle risposte adattative all'ipossia, possiede due domini di attivazione trascrizionale [TAD, N-terminale (NTAD) e C-terminale (CTAD)]. Sebbene il ruolo dell’HIF-1α NTAD nelle malattie renali sia stato riconosciuto, gli effetti esatti dell’HIF-1α CTAD nelle malattie renali sono poco conosciuti. Qui, sono stati stabiliti due modelli murini indipendenti di danno renale indotto dall'ipossia utilizzando topi knockout HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD−/−). Inoltre, l'esochinasi 2 (HK2) e la via mitofagica sono modulati utilizzando rispettivamente metodi genetici e farmacologici. Abbiamo dimostrato che HIF-1α CTAD−/− ha aggravato il danno renale in due modelli murini indipendenti di danno renale indotto dall'ipossia, incluso il danno renale indotto da ischemia/riperfusione e la nefropatia indotta da ostruzione ureterale unilaterale. Meccanicisticamente, abbiamo scoperto che HIF-1α CTAD potrebbe regolare trascrizionalmente HK2 e successivamente migliorare la lesione tubulare indotta dall'ipossia. Inoltre, è stato scoperto che il deficit di HK2 contribuisce a gravi danni renali attraverso l'inibizione della mitofagia, mentre l'attivazione della mitofagia utilizzando l'urolitina A potrebbe proteggere in modo significativo contro il danno renale indotto dall'ipossia nei topi HIF-1α C-TAD−/−. I nostri risultati hanno suggerito che la via HIF-1α CTAD-HK2 rappresenta un nuovo meccanismo di risposta renale all’ipossia, che fornisce una strategia terapeutica promettente per il danno renale indotto dall’ipossia.

L’ipossia, una delle condizioni fisiopatologiche più diffuse, è un fattore determinante di una varietà di malattie renali [1, 2]. Sebbene prove convincenti abbiano indicato che la gravità e la durata dell’ipossia determinano la prognosi renale [2, 3], le esatte risposte molecolari del rene all’ipossia rimangono in gran parte enigmatiche.

È noto che il fattore di trascrizione fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1) è essenziale per gli adattamenti cellulari all'ipossia [4], che è strettamente regolato da modifiche post-traduzionali da almeno due meccanismi separati dipendenti dall'ossigeno: idrossilazione dei residui di prolina mediante il dominio della prolil idrossilasi (PHD) e idrossilazione dell'asparagina mediante l'inibizione del fattore HIF-1 (FIH-1) [5]. Studi di biologia strutturale hanno rivelato che HIF-1, come fattore di trascrizione principale, possiede due domini di attivazione trascrizionale [TAD; N-terminale (NTAD) e C-terminale (CTAD)], che sono regolati rispettivamente da PHD e FIH-1 [6]. Inoltre, studi convincenti hanno dimostrato che NTAD e CTAD potrebbero trascrivere geni distinti, svolgendo la propria funzione [6, 7]. Sebbene i ruoli di HIF-1 siano stati studiati in una serie di malattie renali, come evidenziato dalla modulazione genetica e farmacologica, le funzioni separate di CTAD e NTAD nelle malattie renali ipossiche rimangono oscure.

Attualmente, gli individui con anemia renale sono stati trattati con uno specifico inibitore del PHD, che stimola la funzione di HIF-1α NTAD [8]. È interessante notare che studi preclinici hanno dimostrato che l’attivazione di HIF-1α NTAD indotta dall’inibitore PHD protegge dal danno renale acuto (AKI) e dalla malattia renale cronica. Ad esempio, Wu et al. [9] hanno dimostrato che l’attivazione di HIF-1α NTAD protegge i reni dall’ischemia/ipossia. Nel frattempo, è stato confermato che l’attivazione di HIF-1 NTAD ha effetti renoprotettivi sulla nefropatia diabetica [10]. Questi dati suggeriscono fortemente che HIF-1α NTAD potrebbe fornire un effetto protettivo contro le malattie renali. Tuttavia, il ruolo preciso dell’HIF-1α CTAD nelle malattie renali ipossiche non è ben compreso.

Qui, abbiamo stabilito i topi knockout per HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD−/−) per valutare la potenziale funzione fisiopatologica di HIF-1α CTAD nella malattia renale ipossica. È interessante notare che abbiamo dimostrato che HIF-1α CTAD protegge dal danno renale indotto dall'ipossia attraverso la mitofagia mediata dall'esochinasi 2 (HK2). I nostri risultati rappresentano una nuova prospettiva sulla segnalazione della risposta all’ipossia nel rene, che fornisce una promettente strategia terapeutica per il danno renale ipossico.