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Nov 22, 2023

Un problema putrido: il ciclo astrocitico dell'urea nell'Alzheimer?

01 Jul 2022 What determines whether astrocytes play a beneficial or detrimental

01 luglio 2022

Cosa determina se gli astrociti svolgono un ruolo benefico o dannoso nella malattia di Alzheimer? È sicuramente complicato, ma uno studio pubblicato online sul metabolismo cellulare del 10 giugno attribuisce parte della colpa al metabolismo dell'urea nelle cellule, un percorso biochimico che disintossica l'ammoniaca. I ricercatori guidati da Justin Lee presso l’Institute for Basic Science, Daejeon, e Hoon Ryu presso il Korea Institute of Science and Technology, Seoul, entrambi nella Repubblica di Corea, hanno scoperto che la degradazione dell’Aβ negli astrociti produce ammoniaca, alimentando il ciclo dell’urea e la creazione di prodotti collaterali tossici, in particolare il puzzolente composto organico putrescina. La putrescina in eccesso viene convertita nel neurotrasmettitore inibitorio GABA, smorzando la trasmissione sinaptica e compromettendo la memoria. In un modello murino di amiloidosi, il blocco della produzione di putrescina ha riportato i livelli di GABA alla normalità e ha salvato l’apprendimento e la memoria.

Sagar Gaikwad della University of Texas Medical Branch di Galveston ha definito lo studio importante. "Una comprensione più approfondita del metabolismo dell'urea negli astrociti reattivi potrebbe rivelarsi fondamentale per comprendere i meccanismi della neurodegenerazione", ha scritto (commento completo di seguito).

In precedenza, Lee e colleghi avevano riferito che gli astrociti reattivi nei topi con amiloidosi pompano GABA. La soppressione della produzione di GABA ha salvato l’eccitabilità sinaptica e la memoria. Anche nel cervello AD, questo gruppo ha scoperto che il GABA astrocitico è elevato (notizie sulla conferenza di novembre 2012; notizie di luglio 2014). Altri lavori hanno registrato un eccesso di poliammine come arginina e putrescina nel cervello di AD (notizie di maggio 2021; notizie di maggio 2021; Polis et al., 2021).

Dall'Aβ al GABA . Negli astrociti di topo, l'autofagia scompone l'Aβ in aspartato e ammoniaca (NH3); questi entrano nel ciclo dell'urea e producono putrescina in eccesso, che a sua volta diventa GABA. [Per gentile concessione di Ju et al., Metabolismo cellulare.]

Per capire cosa si nascondesse dietro questo eccesso di GABA, il primo autore Yeon Ha Ju dell'IBS ha isolato gli astrociti primari dalle cortecce di topi neonati wild-type. Poiché i precursori biochimici della putrescina, arginina e ornitina, fanno parte del ciclo dell'urea, Ju e colleghi hanno esaminato come questo ciclo è cambiato in risposta all'Aβ. Negli astrociti esposti a 1 μM di Aβ42 oligomerico sintetico per cinque giorni, il ciclo dell’urea è raddoppiato. In particolare, l’enzima ornitina decarbossilasi 1 (ODC1) era elevato, convertendo l’ornitina in putrescina anziché nel suo normale prodotto finale, il glutammato.

In che modo l'Aβ ha potenziato il ciclo dell'urea? Le cellule trattate con Aβ hanno accumulato aspartato e ammoniaca, entrambi inseriti nel ciclo. L’inibizione dell’autofagia ha riportato la quantità di questi metaboliti a livelli quasi di controllo, suggerendo che la degradazione autofagica dell’Aβ produce i prodotti di scarto tossici che guidano il ciclo.

La soppressione degli enzimi del ciclo dell’urea, in particolare l’ODC1, utilizzando RNA a forcina corta, ha dimezzato la quantità di putrescina e riportato il GABA ai livelli osservati negli astrociti di controllo. Inoltre, l’inibizione dell’ODC1 riduce il perossido di idrogeno (H2O2), un sottoprodotto tossico della produzione di GABA che contribuisce allo stress ossidativo. Ha anche ridotto l’ammoniaca, un altro sottoprodotto della produzione del GABA. Ciò ha suggerito l’esistenza di un circuito di feedback tossico in risposta all’Aβ, in cui la sintesi di putrescina e GABA produce ammoniaca che guida ulteriormente il ciclo.

L'Aβ potenzia la putrescina. Nell'ippocampo di topo selvatico (a sinistra), non c'è quasi nessuna ornitina decarbossilasi 1 (verde), ma negli astrociti reattivi di topi APP/PS1 (a destra), l'enzima che produce putrescina è altamente espresso. [Per gentile concessione di Ju et al., Metabolismo cellulare.]

Ciò accadrebbe in vivo? Nei topi wild-type, l’immunocolorazione non ha rivelato quasi alcun ODC1, ma negli astrociti reattivi nell’ippocampo dei topi APP/PS1 l’enzima era abbondante. Come negli astrociti in coltura, l'inibizione dell'ODC1 astrocitario con shRNA ha riportato putrescina e GABA a livelli normali. Ha anche calmato gli astrociti, come si vede dalla minore espressione del marcatore infiammatorio GFAP e dal ritorno alla forma cellulare omeostatica con processi più brevi. La trasmissione sinaptica è rimbalzata e i topi hanno imparato così come il wild-type nel labirinto a Y, una misura della memoria spaziale a breve termine. Nel test di evitamento passivo, una misura della memoria spaziale a lungo termine, il trattamento ha migliorato le prestazioni, ma non le ha riportate ai livelli normali, hanno riferito gli scienziati.